2006年，出演明道、曾之乔、王绍伟主演的偶像剧《爱情魔发师》，在剧中饰演范小玲的男朋友，这是他的首部电视剧作品，从而正式进入演艺圈；同年，与李威、陈怡蓉、隋棠合作主演偶像剧《天堂来的孩子》，在剧中饰演外表端正英挺、行事斯文有礼的男二号罗以翔，从而受到关注；随后，出演明金成执导的青春偶像剧《恋爱女王》，在剧中饰演处事冷静、为人沉稳的曲棍球队副队长王正勋。
2007年，与杨铭威、陈德烈、陈意涵、李易合作主演偶像剧《我要变成硬柿子》，在剧中饰演暗恋孙诗诗的罗信虎[；同年，与贺军翔、田馥甄、亮哲合作主演偶像剧《斗牛,要不要》，在剧中饰演绰号“坦克”的蓝地学院学生赵克坦。
2008年，出演徐克执导的爱情喜剧电影《女人不坏》，在片中饰演X-man，这是他的首部电影作品，从而正式进军影坛 。
2009年，与王心凌、汪东城、辰亦儒合作主演偶像剧《桃花小妹》，在剧中饰演女主角陈桃花的四哥陈合，与王心凌饰演一对兄妹；同年，担任戴爱玲《沸腾》MV的男主角。
2010年，与陈庭妮、蓝均天、宋纪妍合作主演爱情偶像剧《我的排队情人》，在剧中饰演努力念书并接掌纺织事业的男主角白谦睿，这是他首次在影视剧中担纲男一号；同年，为动画电影《玩具总动员3》中的Ken配音；同年12月29日，获得“腾讯星光大典”年度风尚男艺人奖；此外，他还获得了“时尚先生盛典”年度港台风尚男艺人奖。
2011年，与曾恺玹、陈至恺、吴亚馨合作主演偶像剧《单数绝配》，在剧中饰演出口成章的男主角赢开泰；同年9月2日，获得“智族GQ年度人物MEN OF THE YEAR盛典”年度时尚新锐奖。
2012年3月31日，获得“第二届乐视影视盛典”电视剧最具潜力新人奖；同年，与陈乔恩、张翰、张檬合作主演偶像剧《胜女的代价》，在剧中饰演女主角林晓洁的前男友高子齐 。
2013年，主演陈铭章执导的都市情感剧《遇见王沥川》，在剧中饰演身残志坚且性格温柔的男主角王沥川，从而获得更多关注；同年2月，其主演的爱情电影《101次求婚》上映，高以翔在片中饰演了女主角叶熏的前男友许卓；随后，与李学庆、李欣汝、许绍雄合作主演都市情感剧《华丽一族》，在剧中饰演精明冷酷的男主角李真；同年，与尹航、王阳明、隋凯合作主演都市情感剧《钱多多炼爱记》，在剧中饰演帅气多金且充满自信的男主角许飞；同年8月，其主演的奇幻冒险电影《圣杯神器:骸骨之城》在美国上映，高以翔在片中饰演了神秘的东方人Magnus Bane，这也是他首部进军好莱坞的作品。
2014年，与明道、李沁、胡兵合作主演偶像剧《如果我爱你》，在剧中饰演艺人颜军[18] ；同年，出演许仁茂执导的爱情喜剧微电影《婚礼日记》，在片中饰演男主角祁凯。
2015年，与林更新、林允儿、金桢勋合作主演古装剧《武神赵子龙》，在剧中饰演武艺高强的吕布，这是他的首部古装剧作品，
2016年，与王水林、范湉湉、九孔合作主演校园爱情喜剧电影《最萌身高差》，在片中饰演男主角张潇 ；随后，与马布里、郑秀妍、吴尊合作主演励志电影《我是马布里》（原名《纽约人在北京》；同年，与王丽坤合作主演浪漫爱情喜剧电影《情遇曼哈顿》，在片中饰演一位心怀百老汇音乐梦想的华尔街精英男主宋苇东；同年，与王力宏、宋茜、吴千语合作主演古装奇幻电影《古剑奇谭之流月昭明》，在片中饰演行事低调、沉稳从容且不轻易流露情感的圣元帝第三子夏夷则。
高以翔
